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2018年8月14日 星期二

細胞凋亡裡細胞死亡透過延續不朽的波動擴散開來

細胞裏頭,死亡常常像棒球比賽場上的波浪舞那樣發生。從雙手拋向空中揮舞開始推動下一位,再下一位,直到波浪擴散四處傳遍整間球場。
法洛(左)與共同作者陳先瑞(右)觀看玻片上的蟾卵。
圖片來源:Stanford Medicine


細胞裏頭,死亡常常像棒球比賽場上的波浪舞那樣發生。

從雙手拋向空中揮舞開始推動下一位,再下一位,直到波浪擴散四處傳遍整間球場。這種翻滾浪濤是由已知為"觸發波(Trigger Wave)"的少量或單一活動所激發。史丹佛大學醫學院(Stanford University School of Medicine)新研究發現此現象引領最著名且普遍的細胞死亡形式之一:細胞凋亡(Apoptosis)。

觸發波並非首度於微宇宙生命裡被確認。說到細胞生物學的基礎莫過於細胞分裂產生新細胞,細胞週期也藉由觸發波來調節分裂。所以神經元動作電位發生,使神經元得以傳遞電脈衝訊號。很可能不會就結束在那。史丹佛化學與系統生物學以及生物化學教授、MD/PhD雙博士學位詹姆斯法洛(James Ferrell)說:「本研究是大自然如何運用這些觸發波的另個例子,多數生物學家從未聽聞過的事,反覆再三地。對細胞調控而言不斷再發生,打賭未來很快能在教科書漸漸看見。」

細胞凋亡可說是細胞死亡最眾所皆知的形式之一,然而仍搞得科學家迷惑不解。法洛說:「有時我們極不願的情況下細胞死去,比如說神經退化性疾病。有時又極想要的情況下細胞卻不肯死去,比如說癌症。假如我們想干預,得先瞭解細胞凋亡如何受管控。」研究結果刊載於八月十日出版的<科學(Science)>期刊,法洛為最大作者,博士後研究員陳先瑞(Xianrui Cheng)則掛名第一作者。
圖中央細胞正發生凋亡被淡陰影的正常細胞包圍。
圖片來源:Getty


如野火般蔓延開來

觸發波需具備兩項主要元素:正回饋迴路以及四分之三覺得骨牌會倒下的閾值。一張骨牌倒於另外一張骨牌,觸發它繼續推倒下一張。閾值代表徹底撞翻骨牌得耗費的力量;閥值不足的話骨牌會搖搖晃晃擺回原來垂直狀態,反之達到閥值則會倒下。相同現象決定了凋亡細胞內的觸發波。一旦細胞經由疾病或其它因素啟動死亡,胞內某種名為"凋亡蛋白酶(Caspases)"的殺手蛋白質活化,接著漂向別的蛋白酶去活化人家,有樣學樣紛紛仿效直到整顆細胞不得不打包結束。法洛說:「它以此方式擴散蔓延,不曾慢下來,也不曾消退。步步把更多非活性分子轉成活性,持續自生推力不見波幅減弱,直到擴散至細胞的每個角落。」

為了目睹死亡如何接管單一細胞,陳與法洛取爪蟾卵來觀察。卵為單細胞,隨生長變得巨大,最適合觀測死亡如何從細胞一端擴及另一端,光肉眼就能夠辨識。首先兩位科學家從卵取出液體,注進幾毫米長的鐵氟龍管,藉"死亡訊號"分子啟動細胞凋亡。將螢光技術結合凋亡作動,便能見著亮綠光芒等速沿管路移動,顯示凋亡正透過觸發波散播。與其它一些較基本的機制對比截然相反,如擴散作用(Diffusion)移動會越趨緩和。

那麼問題來了,自然發生凋亡的細胞內同樣如此散播嗎?

這邊求助螢光顯微術的話問題只會更困難,因為原封不動的蟾卵相當不透光。可是陳與法洛注意到卵死亡時表面存在種著色波紋,看見黑色波紋像條曲線等速從卵一側移往另一側。它的速度固定未減,洩露其實也就是觸發波。所以為了進步確認,他們分析每顆垂死蟾卵:有生過表面波紋的內含活化蛋白酶;而還沒生過波紋的未超過四分之三證據顯示完整細胞內同樣觸發波擴散致死。

觸發波浪潮

截至目前,細胞凋亡是唯一分辨出觸發波的細胞死亡形式,不過法洛正研究生物學其它作用看看連續波是否扮演重要角色。現著手調查有沒有可能掌管先天免疫反應細胞間的訊息傳遞。既然病毒藉觸發波散佈細胞間,那麼人體的首道免疫防線可能採取同策略也講得通。法洛說:「我們知道關於各種生物體裡蛋白質與基因的所有這些資訊,然後努力搞懂裏頭重複發生的"主旋律"是啥。我們揭露觸發波能完成遠程傳輸,與正回饋迴路、閾值以及空間耦合結構有關。以上要素廣泛存於生物的調節機制,此刻我們希望明白還能從何處覓得觸發波。」
圖片來源:Wiki

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